Investigadores de la Facultad de Medicina describen por primera vez variante genética vinculada al síndrome de Rett

Así lo explican los doctores Oscar Cerda, profesor titular del Núcleo Interdisciplinario de Biología y Genética del Instituto de Ciencias Biomédicas, ICBM, y Diego Maureira, postdoctorado de esta unidad y primer autor del artículo “Una variante de KCNC1 vinculada al síndrome de Rett altera el tráfico del canal Kv3.1 del RE al Golgi” que fue publicado el 12 de marzo de 2026 por la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS.

Según dio a conocer el doctor Cerda, la investigación se inició en base a los resultados obtenidos por las doctoras Mónica Troncoso, profesora asociada del Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Centro y jefa del Servicio Neuropsiquiatría Infantil del Hospital Clínico San Borja Arriarán, junto con Carla Rubilar y Paola Santander, docentes del mismo departamento, en base a paneles genéticos realizados a un grupo de sus pacientes con trastornos del neurodesarrollo.

“Ellas trajeron los resultados de un panel genético que hicieron a un grupo de pacientes pediátricos que tienen algunas enfermedades como epilepsia o ataxia, entre otras, porque identificaron genes que presentaron variantes en canales iónicos. En una primera aproximación nos interesó la variante que presentaba una paciente con síndrome de Rett, que fue investigada por el doctor Maureira junto al doctor Hans Moldenhauer, también investigador de postdoctorado del laboratorio, en su posible relación con potenciales mecanismos de fosforilación”.

A partir de esa información clínica, generaron las mutaciones mediante biología molecular e hicieron experimentación de biología celular, bioquímica y electrofisiología, “en colaboración con el doctor Elías Leiva, de la Facultad de Química y Biología de la Universidad de Santiago, quien fue el codirector de tesis de doctorado de Diego y también autor de correspondencia del estudio”.

De esta forma, los investigadores pudieron medir la actividad eléctrica en neuronas, detectando que, en este caso, la variante del canal de potasio Kv3.1 -que como todos estos canales su función es regular la excitabilidad neuronal-, está menos activa. “Y el mecanismo que explica esto es porque no llega a la membrana plasmática: se queda “atascado” en el retículo endoplasmático, y no sale al Aparato de Golgi, por lo que no madura en la ruta de biosíntesis. Entonces eso altera, eventualmente, la excitabilidad de las neuronas”.

Así, si el gen KCNC1 codifica una subunidad del canal de potasio Kv3.1, crucial para la repolarización en neuronas de activación rápida, las mutaciones en este gen causan enfermedades neurológicas raras, como encefalopatías epilépticas. Los investigadores concluyeron que los ensayos electrofisiológicos y bioquímicos revelan que la variante Kv3.1S474C reduce la presencia del canal de potasio en la membrana plasmática y se retiene en el retículo endoplasmático. En cultivos primarios murinos que expresan esa variante, observaron una reducción en la frecuencia de activación neuronal y la exclusión del canal del segmento inicial del axón, donde se inician los potenciales de acción o impulsos eléctricos. Paralelamente, añaden, encontraron una disminución en la frecuencia de potenciales de acción, utilizando un modelo neuronal computacional, el cual simula las corrientes presentes en una neurona convencional. En resumen, este estudio identifica una nueva relación entre una variante de KCNC1 y el síndrome de Rett, lo que resalta la importancia del residuo S474 en el tráfico y la función neuronal del canal Kv3.1.

Futuras investigaciones

El síndrome de Rett es un trastorno genético neurológico y de crecimiento poco frecuente que afecta la forma en que el cerebro se desarrolla. Provoca la pérdida progresiva de las capacidades motoras y del habla, y afecta principalmente a las mujeres; si bien la mayoría de los bebés que tienen este trastorno se desarrollan según lo esperado durante los primeros seis meses de vida, después pierden habilidades ya alcanzadas, como gatear, caminar, comunicarse o usar las manos.

Con el paso del tiempo, los niños con síndrome de Rett van teniendo cada vez más problemas para usar los músculos que controlan el movimiento, la coordinación y la comunicación. También puede provocar convulsiones y discapacidades mentales; aparecen movimientos inusuales de las manos, como las palmadas o el frotamiento repetitivos. Si bien no tiene cura, el tratamiento actual se centra en mejorar el movimiento y la comunicación, así como tratar las convulsiones.

¿Doctor Maureira, esta es la primera vez a nivel mundial que se describe esta variante?

Encontramos un caso descrito de una paciente con una mutación en la misma posición que la nuestra, pero no tenía descrito el efecto de la mutación sobre la actividad de este canal. La relevancia de este avance es que le estamos dando la explicación médica. Por lo tanto, ahora puede ser de interés ver, por ejemplo, la frecuencia de aparición de esta mutación y también cuáles son los fenotipos asociados a esta mutación.

Por ello, añade el doctor Cerda, “es un orgullo esta colaboración muy interesante y virtuosa con el grupo de la doctora Mónica Troncoso, generando avances básico clínicos, orientados también hacia la medicina personalizada”. En este sentido, los investigadores recalcan que este avance podría estar en la base de su inclusión en paneles genéticos diagnósticos, sino que, además, para contribuir a la generación de conocimiento en el ámbito de nuevas drogas o hacer estudios de prevalencia poblacional, entre muchos otros posibles proyectos.

En esa misma línea, la doctora Mónica Troncoso finaliza señalando que "para nosotros, como clínicos, este trabajo refleja la importancia estratégica de la colaboración entre la práctica clínica y las ciencias básicas. Sin este aporte, los hallazgos obtenidos en los paneles genéticos de nuestras pacientes quedarían como datos difíciles de interpretar; en cambio, esta labor conjunta permite vincular los síntomas que observamos a diario con los mecanismos que ocurren a nivel neuronal, impulsando el avance de una medicina más personalizada en los trastornos del neurodesarrollo”.