Desde la mitocondria: Nueva estrategia terapéutica para evitar secuelas neurológicas inducidas por la falta de oxígeno al nacer

Un proyecto adjudicado en el Concurso Fondecyt Regular 2026, liderado por la doctora Paola Morales Retamales, académica del Núcleo Interdisciplinario de Farmacología e Inmunología del Instituto de Ciencias Biomédicas y del Departamento de Neurociencia de la Facultad de Medicina, investigará una nueva estrategia terapéutica para prevenir el daño cerebral asociado a la asfixia perinatal, una de las principales causas de mortalidad y discapacidad neurológica en recién nacidos.

La asfixia perinatal ocurre cuando el recién nacido no recibe suficiente oxígeno durante el proceso de parto, desencadenando una cascada de eventos biológicos que pueden derivar en daño cerebral denominados encefalopatía hipóxico isquémica. A nivel global, la asfixia perinatal afecta entre 2 y 10 por cada mil nacidos vivos. En Chile, su incidencia se estima entre 4 y 6 por mil, posicionándola como un problema relevante de salud pública, debido a su impacto en la sobrevida neonatal y en la carga de discapacidad a largo plazo.

Aunque no corresponde a una enfermedad específica, esta condición se origina a partir de múltiples factores, entre ellos complicaciones obstétricas como el trabajo de parto prolongado, así como alteraciones en la circulación materno-fetal vinculadas a infecciones u otras patologías. Esta falta de oxígeno desencadena un daño temprano en el cerebro. “Uno de los primeros eventos es la disfunción mitocondrial, es decir, la incapacidad de las células para producir la energía necesaria. Sin oxígeno, la producción de ATP se ve comprometida y la célula no puede sostener procesos vitales”, explica la doctora Morales.

Este proceso afecta especialmente a regiones altamente vulnerables como el hipocampo, involucrado en el aprendizaje y la memoria; los ganglios basales, clave para la coordinación motora; y la sustancia blanca, esencial para la transmisión eficiente de los impulsos nerviosos. Como consecuencia, los recién nacidos pueden presentar secuelas neurológicas como parálisis cerebral, epilepsia o alteraciones cognitivas y motoras, e incluso la muerte en los casos más graves; o predisponer a alteraciones neurológicas a lo largo de la vida.

A pesar de los avances en cuidados neonatales, las terapias actuales no logran prevenir eficazmente estas secuelas. Frente a este escenario, esta investigación propone un cambio de enfoque: intervenir directamente en el núcleo metabólico del daño cerebral como es la mitocondria.

Una estrategia de reposicionamiento terapéutico

Durante la asfixia perinatal, la falta de oxígeno provoca un colapso en la producción de energía celular, alterando el ciclo de Krebs y favoreciendo la acumulación de metabolitos, el aumento de especies reactivas de oxígeno y la activación de procesos inflamatorios. Este conjunto de eventos amplifica el daño neuronal en etapas tempranas del desarrollo. “El problema no es solo la falta de oxígeno, sino la incapacidad de la célula para recuperar su equilibrio energético”, señala la investigadora.

La propuesta evalúa el uso de dimetil fumarato, DMF, un medicamento aprobado para esclerosis múltiple y psoriasis, como una estrategia de reposicionamiento terapéutico. Este compuesto tiene la capacidad de actuar sobre múltiples mecanismos clave: activa la vía antioxidante Nrf2, mecanismo de defensa maestro del cuerpo contra el estrés oxidativo y la inflamación; inhibe la señalización proinflamatoria mediada por NF-κB –la cual es una familia de complejos proteicos que funcionan como factores de transcripción, regulando genes esenciales para la respuesta inmune, inflamación, supervivencia y proliferación celular-  y, de manera potencialmente decisiva, restaurar intermediarios del ciclo de Krebs, como el fumarato, contribuyendo a recuperar la bioenergética mitocondrial afectada por la hipoxia. “Apuntar al metabolismo celular permite intervenir en etapas muy tempranas del daño, antes de que se vuelvan irreversibles”, explica la doctora Morales.

El proyecto se desarrollará mediante un enfoque experimental multimodal, integrando modelos animales de asfixia perinatal y cultivos organotípicos de regiones cerebrales vulnerables, permitiendo analizar de manera integral empleando tecnología de punta y de alta resolución los cambios en bioenergética, metabolismo, inflamación y daño neuronal, así como sus efectos en el desarrollo motor y cognitivo.

La investigación cuenta con la participación de un equipo interdisciplinario, compuesto por los doctores Mario Herrera-Marschitz y Félix Urra, del Núcleo Interdisciplinario de Farmacología e Inmunología del ICBM; José Luis Valdés, del Departamento de Neurociencias de nuestro plantel; Fernando Ezquer, de la Universidad del Desarrollo, y Andrea Tapia, de la Universidad de Valparaíso, fortaleciendo su alcance científico y proyección traslacional.

“Si los resultados son positivos, esta estrategia podría abrir una nueva vía terapéutica basada en la modulación del metabolismo cerebral, con impacto no solo en la etapa neonatal, sino también en la prevención de alteraciones neurológicas a lo largo de la vida. El nacimiento es un momento breve, pero decisivo. Intervenir en ese instante puede marcar una diferencia profunda en el desarrollo futuro de estos niños”, concluye la investigadora.