¿El cáncer primario prepara el terreno para su metástasis?

Así lo explica el académico, recordando que, en proyectos previos de esta línea de investigación, determinaron que “cuando la proteína kinasa CK2 fosforila a la enzima convertidora de endotelina-1c, o ECE1c, hace que esta no se degrade; por lo tanto, extiende por mucho su estabilidad y su vida útil. Pero, además, la mayor estabilidad de la fosfo-ECE1c se relaciona con un incremento de la agresividad, porque las células de cáncer de colon adquieren rasgos de célula troncal cancerosa, o CSC, siendo mucho más invasivas y también más resistentes a los quimioterapéuticos que habitualmente las matan, como es el 5-fluorouracilo”.

Sin embargo, añade, no está claro si la ganancia de estabilidad de ECE1c mediante fosforilación en células cancerosas colorrectales puede promover una mayor metástasis en hígado y pulmones; es decir, no se ha determinado con claridad el mecanismo específico. “La evidencia en la literatura muestra que las células troncales cancerosas pueden modificar el fenotipo de células receptoras locales y distantes a través de exosomas, que son pequeñas vesículas extracelulares secretadas cuyo contenido puede promover un fenotipo permisivo para la metástasis, o sea, son como “semillas corruptoras del suelo”, preparando el terreno para permitir la diseminación del cáncer”.

De esta forma, en el proyecto Fondecyt Regular 2026 “Phospho-endothelin-converting enzyme-1c as an exofacial protein in exosomes from metastatic colorectal cancer stem cells: The corrupting seed of the soil”, el equipo que lidera el doctor Tapia, integrado por los doctores Cristián Torres, de la Facultad de Ciencias Veterinarias de la U. de Chile y Manuel Varas, de la Universidad San Sebastián como coinvestigadores, junto a otros colaboradores y tesistas de magister y doctorado,  plantea que dentro de las células troncales de cáncer colorrectal la fosfo-ECE1c se puede insertar en la membrana de los exosomas, los cuales son secretados y llegan a la circulación sanguínea, alcanzando posteriormente la membrana de células receptoras tanto en el microambiente tumoral como en las células del nicho premetastásico, y finalmente desencadenando cambios fenotípicos que promueven la metástasis hepática y pulmonar. “Por ello, el objetivo general del proyecto Fondecyt es determinar, tanto in vitro como in vivo, si la metástasis es consecuencia de cambios en la expresión génica y el fenotipo relacionados con la agresividad, la adhesión y la permeabilidad en las células receptoras, que son desencadenados por los exosomas que contienen a la fosfo-ECE1c en su membrana, secretados por las células troncales de cáncer colorrectal”.

La base de un posible tratamiento

Esta nueva investigación del doctor Tapia plantea estudios en líneas celulares y en un modelo murino de cáncer colorrectal. Primero, con el fin de determinar si la fosfo-ECE1c promueve cambios fenotípicos que favorecen la metástasis en las células receptoras del microambiente tumoral y del nicho premetastásico, el equipo analizará si se producen diferencias transcriptómicas, proteómicas y funcionales producto de la expresión de una variante fosfomimética de la ECE1c (es decir, que imita su fosforilación) en células no tumorales de colon, hígado y pulmón, “porque esta proteína podría conducir a cambios relacionados con la agresividad en las células dentro del tumor primario colorrectal, así como a hacer más permeables las células del órgano al que van a llegar”.

También, analizarán si la ECE1c fosfomimética se inserta en la membrana del exosoma durante su biosíntesis en células de cáncer colorrectal, y si esta proteína modula la captación y los cambios fenotípicos en las células receptoras, así como si los exosomas con fosfo-ECE1c potencian la metástasis hepática y pulmonar de células de cáncer colorrectal en un modelo in vivo; de hecho, “se espera que los animales intervenidos con estos exosomas procedentes de células de cáncer colorrectal de alto grado de malignidad, presenten un mayor número y tamaño de nódulos metastásicos en su hígado y pulmones”.

De este modo, señala el doctor Tapia, “podremos sentar las bases para una nueva terapia que prevenga la metástasis del cáncer colorrectal, ya sea impidiendo la inserción de la fosfo-ECE1c en la membrana del exosoma con un inhibidor selectivo de CK2, o bloqueando la captación del exosoma por las células receptoras de colon, hígado y pulmón con un anticuerpo o una molécula de bajo peso molecular, como un aptámero, contribuyendo con estos avances a convertir el cáncer en una enfermedad crónica”. Además, como lo sugieren datos similares publicados con una proteína ECE1c superestable en células de glioblastoma (un tipo de cáncer de cerebro) y células de cáncer de pulmón por parte del equipo investigador, los tratamientos con el inhibidor de CK2 o la molécula bloqueadora podrían ser beneficiosos en estos y otros cánceres también.