Fármacos de uso común evitan recaídas por alcoholismo en modelos animales

Hallazgos de investigadores chilenos dan cuenta de la posibilidad de inhibir la adicción al alcohol en modelos experimentales con una combinación de fármacos de uso común, entre ellos, la aspirina. Los estudios se realizaron en el Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, utilizando cepas de roedores descubiertas hace más de sesenta años que replican el comportamiento de consumidores habituales de este producto. Los investigadores detrás de este trabajo fueron reconocidos en 2021 con el premio de la Sociedad Mundial de Biomedicina en Alcoholismo por sus contribuciones al desafío de encontrar una cura contra una de las mayores adicciones a escala global.

“Hace sesenta años, un profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, el Dr. Jorge Mardones, encontró que un determinado tipo de ratón gustaba de tomar alcohol, mientras que otros lo rechazaban. Empezó a reproducirlos y se generaron dos cepas: una bebedora y otra abstemia”, explica el Dr. Yedi Israel -académico del programa de Farmacología Molecular y Clínica del ICBM- sobre el inicio de esta línea de investigación. El Dr. Israel, junto a sus colegas, los Drs. María Elena Quintanilla, Fernando Ezquer, Mario Herrera-Marschitz y Paola Morales, han dirigido decenas de estudios orientados a la búsqueda de nuevas terapias contra esta enfermedad, que en Chile afecta a 260 mil personas, según datos del Ministerio de Salud.

Uno de los últimos trabajos liderados por el investigador de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile demostró la efectividad de una solución dual, conformada por aspirina (un antiinflamatorio) y la N-acetilcisteína, un antioxidante. La combinación reduce el consumo de alcohol al afectar la actividad de un neurotransmisor conocido como glutamato, que provoca que el organismo necesite volver a beber grandes cantidades del compuesto que genera su adicción.

El uso de este modelo ha permitido mejorar la comprensión de por qué el organismo requiere de consumir alcohol en grandes cantidades y los procesos cerebrales implícitos en esta condición. La experiencia del laboratorio del Dr. Israel en este campo, además, ha contribuido a que otros grupos en el país avancen en la búsqueda de las bases científicas para el futuro desarrollo de nuevas terapias, que van desde el uso de células madre hasta las terapias génicas.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el alcoholismo es responsable de tres millones de muertes cada año, en su mayoría de hombres (tres cuartas partes de los decesos). En general, el consumo nocivo de alcohol causa más del 5% de la carga mundial de morbilidad. Por otra parte, la adicción está asociada a violencia, lesiones, problemas de salud mental y enfermedades como el cáncer y accidentes cerebrovasculares. De acuerdo a cifras del SENDA, casi la mitad de la población de nuestro país consumió al menos una vez alcohol en el último mes.

Ratas alcohólicas

La OMS ha definido que el límite de consumo de alcohol de bajo riesgo, es de hasta 20 gramos al día, que no debe repetirse por más de cinco días a la semana, recomendando al menos dos días sin ingesta. En las Américas, el consumo de alcohol es, en promedio, más alto que en el resto del mundo. Además, los episodios de ingesta excesiva han aumentado en los últimos cinco años de 4,6% a 13% entre las mujeres y de 17,9% a 29% entre los hombres.

Las exploraciones en estos modelos animales con cepas de ratones, que naturalmente desarrollaron capacidades de ingesta excesiva de esta droga, han permitido comprender de mejor forma qué elementos gatillan una adicción. El Dr. Israel precisa que estos roedores son capaces de beber el equivalente humano a una botella de vodka puro al día. “Son animales que pueden tomar todo el tiempo sin intoxicarse, y que al quitarles el alcohol por quince días, son capaces de tomar todo lo que no tomaron en solo un par de horas. Se embriagan al sentir el olor de la bebida, lo que los lleva a consumir en exceso. Esto nos permitió entender que desarrollan una inflamación en el cerebro, asociada a una suerte de rancidez que llamamos estrés oxidativo, y que hace que cuando ven o huelen el alcohol quieran tomarlo nuevamente”.

El investigador añade que se produce una suerte de efecto similar al del “perro de Pavlov”, en referencia a los experimentos conducidos por el fisiólogo ruso que son la base del condicionamiento clásico y los aprendizajes por asociaciones. En el caso del perro, la asociación venía por tocar la campana y comer carne; en el de las ratas alcohólicas, por el olor de la bebida y el consumo de la misma. La razón de esta conducta adictiva está en el cerebro. Allí se producen una serie de cambios que originan la liberación de una sustancia llamada glutamato. “Es esta sustancia la que le pide a nuestro cerebro beber alcohol en grandes cantidades. Le dice: esto es lo que me gusta y me siento muy mal si no lo puedo tomar. El mensaje va a un área del gusto y el placer, en la corteza cerebral, que finalmente decide que tenemos que beber porque nos gusta”.

El desafío es, entonces, inhibir ese mensaje, utilizando una sustancia que reduzca el estrés oxidativo y la rancidez cerebral, asegura el Dr. Israel. “Así fue como encontramos una sustancia denominada N-acetilcisteína, un antioxidante, que combinado con un antiinflamatorio, la aspirina, permitía que un 90% de los animales no se embriagara cuando olfateaba el alcohol ni volviera a beber. Ambos, en definitiva, son capaces de reducir este efecto ‘pavloviano’, de tener que volver a beber cuando sienten su olor. En modelos animales, estos fármacos condicionan a que la célula vuelva a la normalidad”.

Estas células del cerebro se encuentran en un estado de anormalidad por el estrés oxidativo e inflamación. Por tanto, el uso combinado de ambos fármacos generaba un efecto protector para no necesitar el consumo de alcohol. El Dr. Israel comenta que esta terapia comenzará a ser utilizada por investigadores del Instituto de Psiquiatría de la Universidad de Chile para evitar la ingesta de cocaína. “También se ha utilizado para la nicotina, de modo que estas sustancias adictivas producen una inflamación cerebral que se puede abordar de distintas formas. Lo que hacemos tiene como propósito producir ladrillos para construir una muralla contra las adicciones y sus grandes impactos en las personas. El alcoholismo, por ejemplo, reduce la vida saludable en un 20%", señala.

Múltiples proyectos

El modelo de alcoholismo del ICBM colaborará también con un proyecto Anillo, liderado por investigadores de la Universidad del Desarrollo, que explorará dos genes del cerebro que son importantes en la adicción a la bebida en los roedores. El propósito de este estudio es bloquear ambos genes por la técnica de edición genética CRISPR. Esta herramienta, apodada 'tijeras genéticas' y 'corta-pega genético', es un sistema sencillo y barato que permite cortar y pegar ADN, es decir, cortar un gen que causa una enfermedad y cambiarlo por otro que no provoque ese problema. Se basa en el mecanismo natural que emplean las bacterias para defenderse de los virus y sus descubridoras obtuvieron el Premio Nobel de Química en 2020. 

“No es el alcohol mismo que produce los efectos agradables, sino la transformación a otras sustancias en el cerebro. Queremos que no se formen los productos en el cerebro de estas ratas y, en definitiva, les deje de gustar el alcohol. Dos genes están involucrados en este proceso y buscamos una manera de editarlos o bloquearlos, siempre y cuando no fueran necesarios para otras funciones”, comenta el académico.

El Dr. Yedy Israel destaca que el modelo roedor descubierto por el Dr. Mardones hace más de sesenta años sigue estando vigente y es protagonista de más de cincuenta publicaciones científicas para comprender las adicciones. Hoy, este protocolo de investigación está presente en otros dos países: Italia y Estados Unidos. El hallazgo de estas dos cepas bebedoras y abstemias contribuyó a identificar ciertos genes clave para el desarrollo de alcoholismo y otros con el efecto contrario. El científico del ICBM precisa que el 95% de la población no genera una dependencia de esta bebida, porque dispone de genes que evitan su aparición. “Podemos tomar sangre de estas colonias de animales y determinar qué genes se diferencian entre una y otra”.

Con el tiempo, los animales que disponen del material genético vinculado con el alcoholismo son capaces de beber a diario el equivalente a 700 gramos de alcohol puro. “Es un modelo que ha ayudado a la ciencia para comprender de varias maneras por qué se bebe en exceso, generando las bases científicas para futuras terapias contra las adicciones”, afirma el bioquímico.

Según la OMS, de todas las muertes atribuibles al alcohol, el 28% se debieron a lesiones, como las causadas por accidentes de tránsito, autolesiones y violencia; el 21% a trastornos digestivos; el 19% a enfermedades cardiovasculares, y el resto a enfermedades infecciosas, cánceres, trastornos mentales y otras afecciones. Se estima que hay 2.300 millones de bebedores en el mundo y que más de la mitad de la población de tres regiones de la OMS (Américas, Europa y el Pacífico Occidental) consume alcohol.

Aproximadamente 237 millones de hombres y 46 millones de mujeres padecen trastornos por consumo de alcohol. La mayor prevalencia entre hombres y mujeres se registra en la Región de Europa (14,8% y 3,5%) y la Región de las Américas (11,5% y 5,1%). Los trastornos por consumo de alcohol son más frecuentes en los países de ingresos altos. Se prevé que el consumo mundial aumente en los próximos diez años.