El código detrás del código: la relación entre los cambios en el ARNt y el uso de codones en proteobacterias

¿Cómo evoluciona el código genético? Esa es una pregunta que por décadas ha intrigado a científicos e investigadores de todo el mundo. Aunque el lenguaje genético, que compartimos con organismos tan distintos como las bacterias, se mantiene sorprendentemente conservado desde hace millones de años, la frecuencia con que se utilizan ciertos codones varía significativamente entre especies.

“¿Por qué ocurre esto? ¿Cuál es la fuerza que dirige la evolución en el uso de codones? Eso es lo que queremos descubrir”, señaló el doctor Assaf Katz.

“Una de las propuestas principales —explicó el académico— siempre ha sido que el codón que más se usa es el que se traduce más rápido”. La traducción es el proceso mediante el cual la información contenida en el ARN se decodifica para ser expresada en otro lenguaje: el de las proteínas, compuesto por cadenas de aminoácidos.

“Según esta hipótesis —continuó— mientras más frecuente sea el uso de un codón, mayor debería ser la cantidad de la molécula encargada de traducirlo: el ARN de transferencia (ARNt), considerada clave en este proceso porque es capaz de leer tanto el lenguaje de los nucleótidos como el de los aminoácidos”.

Sin embargo, esta propuesta no se cumple del todo: “En organismos que se replican rápidamente, en efecto se observa una correlación entre la concentración del ARNt y la frecuencia con que se utilizan los codones que este reconoce. No obstante, cuando se analizan grandes poblaciones de bacterias, esa relación desaparece en la mayoría de los casos, salvo en aquellos microorganismos que necesitan producir proteínas a gran velocidad”, comentó.

En ese contexto, “nosotros, al igual que otros grupos de investigación en el mundo, hemos observado una correlación entre la presencia, en el genoma de ciertas bacterias, de enzimas capaces de modificar químicamente el ARNt, y variaciones en la frecuencia con que se utilizan determinados codones”, mencionó.

A partir de esta observación, el proyecto Fondecyt Regular del doctor Katz tiene como objetivo general esclarecer si existe una relación de causa y efecto entre las modificaciones químicas en el ARNt producidas por estas enzimas, y el cambio en el patrón de uso de codones en los genomas bacterianos, empleando como modelo experimental a la proteobacteria Escherichia coli.

Antecedentes que abrieron nuevas interrogantes

Este nuevo proyecto se fundamenta en una serie de investigaciones previas realizadas por el laboratorio del doctor Assaf Katz, enfocadas en la regulación de la traducción bacteriana, particularmente durante la etapa de elongación, cuando los aminoácidos se ensamblan uno a uno para formar proteínas.

En un primer estudio, el equipo analizó más de 200 genomas de Escherichia coli y 150 de Salmonella enterica, observando que, aunque el número de genes que codificaban para ARNt variaba entre cepas, la eficiencia de la traducción y el patrón de uso de codones se mantenían sorprendentemente estables.

“Descubrimos que es más fácil para las bacterias ajustar la expresión de los ARNt que modificar su uso de codones, ya que este último proceso implicaría miles de mutaciones”, explicó el investigador. “Eso nos llevó a preguntarnos por qué, entonces, sí observamos diferencias en el uso de codones entre distintas especies bacterianas”, añadió.

Esa interrogante dio paso a un segundo estudio, en el que analizaron alrededor de 1.500 especies bacterianas. En este trabajo, identificaron una correlación significativa entre la presencia de enzimas que modifican el ARNt y los cambios en la frecuencia con que se utilizan ciertos codones: “Esa observación fue la semilla del proyecto actual”, señaló el académico.

Tres caminos para una misma pregunta

El proyecto, que comenzó en abril de 2025 y tendrá una duración de cuatro años, aborda su hipótesis central a través de tres enfoques de investigación: molecular, fisiológico y evolutivo. Cada uno de ellos permite responder a distintas dimensiones de la misma pregunta: ¿cómo influyen las modificaciones del ARNt en el uso de codones?

“Desde la perspectiva molecular, queremos evaluar si estas modificaciones afectan la velocidad con que se traduce el mensaje genético”, explicó el doctor Assaf Katz. Esta línea busca comprobar la hipótesis de que los codones más utilizados son también los que se traducen más rápido. “Si fueran los más lentos, provocarían pausas en la síntesis de proteínas, lo que haría el proceso menos eficiente. Esa es una de las primeras cosas que necesitamos confirmar”, agrega.

El segundo enfoque es de carácter fisiológico y se centra en observar cómo impactan estas modificaciones en el crecimiento y adaptación de las bacterias. “En general, cuando eliminamos la capacidad de modificar un ARNt o la incorporamos artificialmente, las bacterias tienden a crecer más lento, o incluso dejan de crecer en ciertas condiciones”, señaló el profesor. “Esto plantea una pregunta clave: si las modificaciones resultan en una desventaja en términos de crecimiento, ¿cómo se fijaron evolutivamente en algunas especies? Debe existir, entonces, algún tipo de ventaja adaptativa que justifique su permanencia”, cuestionó.

Ahí es donde entra el enfoque evolutivo del proyecto, que busca reproducir en el laboratorio posibles escenarios de ganancia o pérdida de estas modificaciones. “Nuestra hipótesis es que en algunos casos estas modificaciones se pierden, en otros se adquieren, y queremos entender en qué condiciones eso representa una ventaja”, detalla el investigador. Para ello, se modificarán genéticamente bacterias y se las hará evolucionar in vitro, observando cómo cambia su genoma generación tras generación.

Una posible explicación —mencionó el doctor— es la relación con los fagos, virus que infectan bacterias: “Los fagos dependen completamente de la maquinaria de traducción de su hospedero. Si este cambia su ARNt o su patrón de codones, el fago podría volverse menos eficiente, lo que le daría una ventaja a la bacteria, aunque crezca más lento. Por ahí podría estar uno de los factores evolutivos clave”, planteó.

Finalmente, los experimentos de evolución también permitirán identificar patrones repetidos que indiquen puntos críticos de adaptación: “La evolución tiene un componente aleatorio, pero también uno selectivo. Al realizar múltiples réplicas, podremos ver qué mutaciones se repiten y cuáles parecen ser esenciales para la adaptación. Esperamos, además, que al cambiar la modificación del ARNt, también se altere el uso de codones”, sentenció.

Aunque el estudio contempla el análisis comparativo de alrededor de 15 especies distintas de proteobacterias, el modelo experimental principal será Escherichia coli. Los experimentos se realizarán principalmente en los laboratorios del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM), en colaboración con el doctor Juan Carlos Salazar, director del Programa de Microbiología del mismo instituto. Mientras que las etapas enfocadas en evolución in vitro y adaptación bacteriana se llevarán a cabo junto a la doctora Verónica Bravo, del Centro de Investigación Biomédica y Aplicada de la Universidad de Santiago de Chile (USACH), con el apoyo de colaboradores internacionales.

Más allá de los codones

El estudio liderado por el doctor Assaf Katz tiene implicancias tanto teóricas como prácticas: “Entender cómo evoluciona el código genético nos ayuda a comprender la base misma de la vida”, afirmó el académico. A través del análisis de las modificaciones del ARNt y su impacto en el uso de codones, la investigación no solo profundiza en las bases evolutivas de los genomas, sino que también puede aportar herramientas útiles para enfrentar desafíos actuales en salud y biotecnología.

Una de las proyecciones más relevantes a largo plazo se relaciona con el uso terapéutico de fagos —virus que infectan bacterias— como alternativa frente a la creciente resistencia a los antibióticos. Esta estrategia, que se utilizaba antes del desarrollo de los fármacos antimicrobianos modernos, ha recobrado interés ante la disminución de su eficacia.

“Si usamos fagos como terapia y las bacterias responden modificando su ARNt, podríamos estar provocando una nueva forma de resistencia, como ocurrió con los antibióticos”, advirtió el profesor Katz. Comprender cómo estas modificaciones participan en la defensa bacteriana frente a los fagos es crucial para anticipar efectos no deseados y diseñar tratamientos más efectivos: “Podría tratarse de una estrategia evolutiva que las bacterias activan para evadir la infección viral, y debemos estar preparados para ello”, añadió.

El conocimiento generado también podría ayudar a entender cómo los virus —incluidos aquellos que afectan a humanos, como el SARS-CoV-2— se adaptan a distintos hospedadores: “Al cambiar de especie, los virus deben ajustar su uso de codones al nuevo entorno celular para traducir eficientemente sus proteínas, un proceso donde las modificaciones del ARNt podrían tener un rol importante”, señaló el doctor.

Desde un enfoque más aplicado, esta línea de investigación también abre oportunidades para el desarrollo de nuevas terapias antimicrobianas: “Algunas de las modificaciones del ARNt son exclusivas de bacterias y no existen en células humanas, lo que ofrece un blanco potencial para la creación de antibióticos altamente específicos. Desarrollar metodologías para estudiar estas modificaciones nos permitirá, a muy largo plazo, diseñar estrategias dirigidas al ARNt bacteriano. No somos los únicos que lo proponemos, pero creemos que este trabajo puede allanar ese camino”, concluyó el investigador.