¿Es posible atrapar células metastásicas y quitarles poder invasivo?

Así lo explica la académica, doctora en Bioquímica de la Universidad de Chile, recordando que en el proyecto Fondef que lideró entre 2022 y 2024 mientras se desempeñaba en la Universidad del Desarrollo, denominado “Validación del marcador Lactadherina presente en microvesículas plasmáticas como indicador de recurrencia/metástasis post-cirugía en cáncer de mama”, “lo que queríamos hacer era crear para esta enfermedad en mujeres un marcador que fuera como lo es el antígeno prostático para los varones, sobre todo para después de la cirugía resectiva que es la mastectomía, porque nunca se sabe cuándo puede ocurrir la recurrencia del tumor o una metástasis”.

Así, añade, “buscamos en su sangre unas vesículas extracelulares que contienen la sobreexpresión de una proteína que se llama Lactadherina, que normalmente participa en la formación de los gránulos de la leche materna, pero que cuando hay cáncer de mama aumenta; la idea era buscar esta proteína en sangre, siguiendo a la paciente en el tiempo y viendo si aparecía o no esta sobreexpresión. Y en nuestros resultados, luego de trabajar con el Hospital de La Serena, el Instituto Nacional del Cáncer, además de otras fundaciones y oncólogos, determinamos que sí hay una tendencia, referida a que mientras la enfermedad se hace más agresiva, esta proteína en sangre aumenta”.

A raíz de esos resultados, los investigadores determinaron que Lactadherina tiene un rol importante en la progresión del cáncer de mama, por lo que en modelo murino “utilizamos una molécula biológica, compramos un anticuerpo anti Lactadherina, capaz de bloquear a esta proteína, pensando como si fuese una nueva inmunoterapia. Ese trabajo ya fue publicado el año pasado, mostrando que con este anticuerpo frenamos el crecimiento tumoral, la ascitis maligna –acumulación anormal de líquido en la cavidad abdominal, específicamente causada por la presencia de células cancerosas- y la metástasis en nuestro modelo experimental”.

Con esos antecedentes, “lo siguiente fue pensar en cuál sería el paso que podría ayudar a nuestros pacientes en Chile. La inmunoterapia, si bien resultó, aumenta el costo de los tratamientos tanto a la población como al Ministerio de Salud, porque si bien el acceso ha mejorado mucho, sigue siendo muy cara de producir. Entonces nos orientamos a generar otra molécula capaz de bloquear también a la misma proteína, pero cuya síntesis mucho más rápida y sin los efectos colaterales que puede tener la inmunoterapia, como son las complicaciones cardiovasculares que tienen algunas pacientes, así como pérdida de memoria o inflamación articular, entre otros”.

Nuevo biofármaco

De esa forma, y con la colaboración de la doctora Amalia Sapag, quien fuera académica de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas y directora de la tesis de Magíster de la doctora Lobos-González, y ahora investigadora independiente adjunta al nuevo proyecto, generaron aptámeros, que son secuencias de DNA de hebra simple, que se pliegan en tres dimensiones y que se unen específicamente a una molécula diana, como proteínas, péptidos, o incluso células, con alta afinidad y especificidad, por lo que se utilizan en diversas aplicaciones, incluyendo diagnóstico y terapia, debido a su capacidad de reconocer y unirse a moléculas blanco de manera similar a los anticuerpos, pero con ventajas en términos de producción y modificación. “Estos aptámeros se pueden inyectar sin ningún problema, no son inmunogénicos; es decir, no dan pie a una respuesta inmune, y no generan inflamación. Así, empezamos a hacer pruebas piloto en cultivo celular, que funcionaron muy bien, frenando la migración de células tumorales, su invasividad y su capacidad de crecer sin anclarse”.

Gracias a estos resultados in vitro –logrados por Cristina Mayorga, tesista de Magíster de la Facultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticas y ahora asistente de investigación de este nuevo estudio-, además de ya saber que bloquear a Lactadherina funciona para detener la metástasis, crearon el nuevo proyecto Fondef 2025 “LacApta supresor de recurrencia tumoral y metástasis, estrategia farmacogénica biosegura neoadyuvante e intraoperatoria en cáncer de mama”, cuyo  director alterno es el doctor Assaf Katz, también del ICBM, y en el que participa el doctor Ariel O. Zwenger Kloster, Principal Investigator in Researcher Department de Oncovida. En este estudio, apuntan a lograr que este nuevo aptámero se desarrolle como un biofármaco captador y bloqueador de Lactadherina; “el objetivo es producir una ampolla que se pueda mantener a temperatura ambiente; en primer término, para utilizarse en el pabellón quirúrgico durante la operación, que el médico la abra y haga un lavado en la zona de la cirugía, para que el aptámero atrape toda la Lactadherina libre, entonces cualquier célula tumoral o cualquier vesícula con esta proteína que esté ahí y que pueda ser peligrosa, sea bloqueada. Y, en segundo lugar, para que luego de esa intervención la paciente pueda seguir usando dosis de esta ampolla, para evitar cualquier célula que tenga algún potencial metastásico”.

¿Por qué se ha pensado en usarla a modo posquirúrgico, y no sobre los tumores antes de la cirugía?

Podríamos hacerlo, pero estamos siempre pensando en el escalamiento que tendría esto en las pacientes; antes de la cirugía, muchas de ellas reciben hormonoterapia o quimioterapia para que el tumor se reduzca y prolifere lo menos posible. Creemos que, si tenemos buenos resultados al usar este biofármaco durante la cirugía, viendo que se frena la recurrencia y metástasis, podríamos, más adelante, estudiar la posibilidad de quizás reemplazar alguna quimioterapia previa a la resección; pero primero tenemos que demostrar esta primera etapa. Porque lo que sí sabemos es que este aptámero no cambia la tasa de proliferación de la célula: o sea, si hay una célula tumoral que prolifera cada 18 horas y uno la enfrenta al aptámero en cualquier concentración, esa célula tumoral sigue proliferando, pero no migra, no se mueve. El momento en que la célula se mueve es cuando el tumor es muy grande y muy agresivo, o cuando durante la cirugía se producen como “escapes” o células que ya han hecho micrometástasis en algún lado; y dado que el potencial del aptámero es tan fuerte en evitar la migración, queremos partir por ahí primero. Por el contrario, para el tratamiento de un tumor primario, bien encapsulado, que todavía no tiene riesgo metastásico y que los biomarcadores muestran que es de buen pronóstico, no tendría mucho sentido aplicarlo.

Mejorar la calidad de vida

La doctora Lobos-González agrega que la investigación considera estudios de toxicidad de este biofármaco, porque, aunque no son inmunogénicos y no generan inflamación, como cada aptámero tiene un blanco molecular, hay que conocer cuál es la toxicidad de cada uno. “Aunque sabemos que no van a generar una inflamación o un cambio en el sistema inmunológico que sea contraindicado en la paciente, no sabemos si puede afectar a las células sanas y normales de alguna manera que desconocemos. Tampoco sabemos cuánto va a durar en el cuerpo; entonces, todos estos ensayos de toxicidad crónico y agudo nos servirán para ver la concentración que habrá que dar, cuánto tiempo duran en el cuerpo, si tienen degradación a nivel plasmático, en riñón o en hígado”.

Por otra parte, y respecto del uso de este biofármaco por parte de las usuarias luego de la intervención quirúrgica, la académica explica que “gracias a nuestra participación en el congreso internacional 2024 de la European Society for Medical Oncology, ESMO, que convoca a muchos investigadores que trabajan en todo tipo de cáncer y en ensayos clínicos, conocimos nuevas administraciones de droga para frenar tumorogenicidad que se inoculan en forma subcutánea, adyacente a los tumores que son de fácil acceso. Vimos muchas pruebas, por ejemplo, de Pertuzumab –medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer de mama HER2 positivo, que se ha diseminado a otras partes del cuerpo o que no se ha tratado con otras terapias anti-HER2-, y otra inmunoterapia, donde las mujeres se lo inoculan subcutáneo debajo de la mama. Con eso se evitan el uso de catéter y muchas otras complejidades que puedan tener las pacientes; por eso, estamos pensando en usar esas mismas vías de administración. Cuando se inocula un medicamento de forma intravenosa, se entrega muy rápido por todo el cuerpo, principalmente a pulmón y después a riñón y a hígado. De forma intraperitoneal, ese tiempo de biodistribución en el cuerpo aumenta; pero si se inocula subcutáneo, adyacente a tumor, aumenta mucho más el tiempo que va a durar el fármaco en el tumor. Eso es lo que estamos buscando; que no haya un efecto a nivel sistémico, sino a nivel local, donde sabemos que está el órgano con el tumor. Pero además sabemos que, si lo inoculamos subcutáneamente, igual se va a distribuir por el resto del cuerpo, dándole preferencia a la zona local, aunque igual va a ir a todo el resto del sistema fisiológico.

Usted me decía que quieren reducir los costos de producción; ¿cuánto menores son respecto de producir inmunoterapia?

Hemos estado viendo que, por ejemplo, si yo quisiera comprar un anticuerpo en este momento, me podría salir entre 500 mil pesos y un millón de pesos. Pero si yo envío a sintetizar uno de estos aptámeros, me podría salir como máximo 100 mil pesos. Entonces, sintetizar el aptámero sería mucho más barato. Por otra parte, el uso de inmunoterapia requiere de una cadena de frío, tiene que administrarse en un lugar que conserve el producto, pues tiene un tiempo de vida determinado. El aptámero es de DNA, entonces puede estar a temperatura ambiente sin ningún problema y puede durar muchísimo tiempo porque nada lo va a degradar. O sea, imagínate que todavía hay paleontólogos que sacan DNA de piedras; es lo mismo. Eso también abarata mucho los costos. Y al ser subcutánea, la administración podría ser incluso más fácil porque no va a requerir de equipos de profesionales de la salud para su administración, porque la persona se podría inyectar en su casa con una aguja pequeña, como es en el caso de quienes son usuarios de insulina.

¿Han estudiado la posible reducción de mortalidad?

 Eso es difícil de saber porque el cáncer de mama va cambiando entre medio de las poblaciones, siempre hay tendencias a que el triple negativo sea el más grave, pero es un proceso muy dinámico igual. Hemos escuchado cambios respecto de esos datos por parte de varios oncólogos, por lo que es difícil saber si vamos a disminuir o no las tasas de mortalidad. Pero lo que sí sabemos es que vamos a abrir una ventana terapéutica. Y la idea es abrir una ventana terapéutica, es dar más tiempo a esta paciente, pero con una mejor calidad de vida. Entonces, es muy distinto decir que tu sobrevida va a ser de dos años, pero vas a estar un año y medio hospitalizada y sin moverte, a decirte que de esos mismos dos años solamente los últimos seis meses son los que van a ser complicados. Es muy distinto. Hay gente que daría todo por tener un mes nuevamente de una calidad de vida mejor; entonces estamos tratando de apuntar a esas dos cosas. Si logramos bajar la metástasis después de la cirugía sería extraordinario; pero también atacarla cuando la metástasis vuelva, pero que la calidad de vida que sea distinta.

“Eso es lo que estamos buscando porque no sabemos si vamos a salvar a las pacientes, que es lo que nos gustaría; pero, al menos, que su calidad de vida sea mejor. Por eso es que una vez que terminemos con estas fases de investigación en modelo experimental, queremos a futuro hacer un ensayo clínico en Chile y probar este biofármaco en pacientes”, sentencia la dra. Lobos-González. En ese sentido, añade que se ha acercado a comunidades “Rosa” –en las que se reúnen a pacientes de cáncer de mama- como las agrupaciones “Somos Fabulosas” y “Cojín con Corazón”, pues “he comprendido la necesidad que tienen las pacientes de saber que hay científicos en nuestro país que están luchando e investigando por mejorar su calidad de vida, pues buscar nuevos fármacos que detengan la metástasis es entregar a estas mujeres el conocimiento de que no están solas. Más aún, que existimos mujeres en ciencia que peleamos por todas las que hoy tienen la enfermedad y también por las que vendrán. Tenemos la responsabilidad social de devolver la mano a quienes nos han financiado desde el mismo Estado con recursos de todo el pueblo de Chile”.